De geschiedenis van AZ Sint-Blasius reikt terug tot in de Middeleeuwen. Machteld I van Dendermonde stichtte in 1202 een gasthuis dat aan Sint-Blasius werd toegewijd. De heilige Blasius was geneesheer en bisschop in het begin van de 4de eeuw na Christus en werd vereerd als patroon tegen keelziekten en kinderziekten.
Het Sint-Blasiusgasthuis was eeuwenlang de spil van de plaatselijke gezondheidszorg. De gezondheidszorg in Dendermonde kent aldus een lange en rijke traditie.
In het midden van de 20ste eeuw bestonden in Dendermonde 3 ziekenhuizen, met name Sint-Blasius, Sint-Christiana en het Stedelijk Ziekenhuis van het OCMW. Reeds in 1972 werd geopteerd voor de oprichting van één centraal ziekenhuis. Sint-Blasius en Sint-Christiana integreerden in 1976 in het Algemeen Ziekenhuis O.L.Vrouw Van Troost.
Het gebouw aan de Kroonveldlaan te Dendermonde, in gebruik genomen in 1993, is het resultaat van een samenwerkingsverband tussen dit AZ O.L.Vrouw van Troost enerzijds en het OCMW-ziekenhuis anderzijds. Sinds december 1996 gebeurt de volledige exploitatie van AZ Sint-Blasius door de vzw O.L. Vrouw van Troost.
Het huidige AZ Sint-Blasius heeft sinds 1998 ook een campus te Zele, door de overname van het Dagziekenhuis, de Polikliniek en het OCMW ziekenhuis te Zele.
Vandaag de dag heeft AZ Sint-Blasius zich ontpopt tot een centrum van hoogkwalitatieve, innovatieve en persoonsgerichte zorg. Het ziekenhuis kenmerkt zich door haar streven naar voortdurende verbetering van de kwaliteit en patiëntveiligheid van de zorg (zie Kwaliteit).
Het ziekenhuis werkt nauw samen met de lokale zorgpartners (huisartsen, woonzorgcentra, geestelijke gezondheidszorg, ...) en met omliggende ziekenhuizen. Het maakt deel uit van het MIRA-netwerk met AZ Nikolaas en AZ Lokeren en van het Vlaams Ziekenhuisnetwerk KU Leuven.